人源組蛋白分子伴侶DAXX與組蛋白H3.3-H4復(fù)合體晶體結(jié)構(gòu)
2012年11月11日， Nature Structural & Molecular Biology在線發(fā)表了生物物理所生物大分子國家重點(diǎn)實驗室許瑞明課題組、李國紅課題組與美國Mayo Clinic張志國實驗室合作的關(guān)于組蛋白分子伴侶與組蛋白變體的科研成果，該論文題為“Structure of the variant histone H3.3–H4 heterodimer in complex with its chaperone DAXX” 。
核小體是由組蛋白八聚體和纏繞在其上的DNA共同構(gòu)成。組蛋白成分以及其共價修飾決定了核小體的狀態(tài)，它們共同參與染色質(zhì)表觀遺傳。組蛋白成分除了常規(guī)的H2A、H2B、H3和H4，還包括各種組蛋白變體。組蛋白變體調(diào)控染色質(zhì)的狀態(tài)來完成其特定的生物學(xué)功能。H3.3是組蛋白H3.1的變體, 其兩種主要存儲途徑分別由組蛋白分子伴侶DAXX和HIRA調(diào)控，以替代H3.1與轉(zhuǎn)錄活化的染色質(zhì)結(jié)合，在生殖細(xì)胞的發(fā)育、表觀遺傳記憶和染色質(zhì)重塑等方面發(fā)揮重要作用。H3.3與H3.1在一級序列上只有五個氨基酸的差別，但是DAXX卻能的識別二者并特異性結(jié)合H3.3，其分子機(jī)理一直是個謎。
這項新的工作報告了人源組蛋白分子伴侶DAXX與組蛋白H3.3-H4復(fù)合體2.8?的晶體結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)揭示了DAXX阻止H3.3-H4形成四聚體并防止組蛋白與DNA非特異性結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。進(jìn)一步分析該復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)并結(jié)合基于細(xì)胞的熒光共定位技術(shù)和生化手段，發(fā)現(xiàn)了決定DAXX特異性識別H3.3的關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)，并提出了一個雙位點(diǎn)識別機(jī)制。DAXX通過Cys338和Leu340形成的疏水淺溝識別H3.3的Ala87位（不識別H3.1親水性的Ser87位）；DAXX的Tyr222、Glu225和Lys229形成的親水大口袋結(jié)合H3.3的Gly90位（不結(jié)合H3.1疏水性的Met90位）；87位和90位，只需一個位點(diǎn)滿足上述條件，DAXX都能識別并與之結(jié)合。更為有趣的是，當(dāng)把DAXX雙突變?yōu)镋225M K229M后，H3.1獲得了結(jié)合該突變體的能力。該項科研成果對于勾畫H3.3的存儲途徑及了解H3.3的生物學(xué)和病理學(xué)功能提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
該項工作主要由劉超培博士（許瑞明組）和熊朝陽博士（李國紅組）等共同完成。
該項研究工作得到科技部、國家自然科學(xué)基金委員會和中國科學(xué)院的資助。
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